去る、6月20日東京の文京区民センターで開催された当会の第14回定期総会後の記念講演会では今までにない200名を越える参加者を得て成功裡に終わりました。ご講演の後、会場からのたくさんの質問にもすべて丁寧にお答えいただきました。録音テープより起こし、お忙しい中、先生にご校正・監修をいただきました。先生にはこの誌面を借りてお礼申し上げます。この場に参加できなかった方にも臨場感を持っていただけるよう、なるべく忠実に再現するよう心がけ、図を多用しました。なお、小見出しは、編集部でつけさせていただきました。 はじめに
慶應病院における肝硬変の患者さんを見てみますと、400人の方の肝硬変の原因のうちの70％はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、10％がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、10％がアルコールです。それから入院患者さんを見てみますと、この３年間で大体３０００人ぐらいが入院されたのですが、その３分の１が肝臓の病気で入られました。そしてその肝臓の病気のうちの半分以上が肝がんです。これは憂慮すべき問題です。
ＨＣＶの感染 あるウイルスが体の中に入ると、例えば麻疹とか水疱瘡では、１回かかり、治ってしまえば、その後一生かからないと言われています。ところがＨＣＶの場合は、体の中に持続感染して慢性肝炎になってしまうわけです。どうしてかといいますと、これはインフルエンザウイルスでもそうですが、ウイルスがどんどん変異を起こしてしまって、表面にある抗原がどんどん変わっていきます（図2）。
そうして１年ぐらいすると、表面にあった抗原がなくなってしまって、全然違う顔を持ったウイルスになる。こういう変異によって免疫、すなわち体の外来異物を取り除こうとする力から逃れてしまって、ウイルスが体の中に残ってしまうと言われています。 Ｃ型慢性肝炎の特徴（図3）
慢性肝炎の70～80％がＣ型ということですが、この病気は多くの場合自覚症状がない。それから肝機能が変動するのですが、ときには全く正常な時期もある。ですから、検診などのときに正常な時期に重なってしまうと、ウイルスがいるというのに全く気づかないわけです。それから自覚症状のないまま悪くなっていって、気づいたときには肝硬変だった、あるいは肝がんだったという方もいる病気であります。
こういう段階を便宜上、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４に分類するという決まり事をしまして、患者さんに肝生検をして、その肝臓の障害の進行がどのぐらいのところにいるのかということを私たちは推定することになるわけです。５年ぐらい前の研究によりますと、１年間の発がん率はＦ１で0.5％、それが10年経ってＦ２になると、1～2％、また10年経つとＦ３で3～5％、また10年でＦ４になると7～8％ということで、だんだん発がん率が増えていくということが分かってきまして、この病気は年数を経るごとにがんができやすくなるとともに、肝硬変に進んでいく、そういう病気であるということが認識されたわけです。 Ｃ型肝炎の検査について（図5、図6）
40歳以上になると節目検診をやっていますが、そこでは抗体の検査をします。抗体の量を見て、抗体が陰性の人、あるいは抗体が少ない人はまずウイルスがいないと考えていいのですが、抗体が多い人には、その後、抗原の検査、あるいはＲＮＡの検査をします。そこでウイルスがいるかいないかということが分かってくるわけです。 Ｃ型慢性肝炎のフォロー
肝硬変への進展をチェックしなければなりません。 Ｃ型慢性肝炎の治療
まず第１にはウイルスをなくしたい。ウイルスがなくならない方に関しては、なるべく進行を遅らせることによって、発がんの予防を目指して治療を行っていくわけです。
もう一つは原因治療です。これはインターフェロン（ＩＦＮ）の投与です。これにより発がん予防もできるのではないかと最近言われています。このＩＦＮが、どうやって見つかったかといいますと、ある細胞にウイルスを感染させておきますと、次にやってくるウイルスがその細胞に感染できないということが分かり、では、どうして感染できないのかを調べましたら、始めに感染した細胞がこのＩＦＮを出していたんだとわかりました。身近な例では、インフルエンザウイルスが体に感染しますと、体の中でＩＦＮがつくられます。それはウイルスがそれ以上もう感染しないようにということで、体が反応して作るわけですが、ＩＦＮを打つと、そういうインフルエンザ様症状が出てくるというのは、体の中でつくられる物質をそのまま外から入れているからだということになるわけです。 ＩＦＮ治療後の肝がん発癌率（図8）
インターフェロン治療を開始されてから約10年経過して分かってきたことですが、治療しなかった人が年数がたつとこのように高率でがんが出てくる。一方、ＩＦＮ治療でウイルスが消えれば、がんが出てくる割合をドーンと減らしてくれるということがあります。一過性にでもウイルスが消えた人でも、やはり発がん率は抑えられているということで、ＩＦＮ治療に成功すれば、発がん率が低下するというのが一番の福音です。
ＩＦＮの治療効果 従来、ＩＦＮは単独（図10）でしか使えませんでしたが、通常２週から４週間、毎日注射を打って、その後、週３回、６ヵ月間続けるというスケジュールで治療を行ってきたわけですが、なかなかウイルスは消えにくい状況がありました。
その後、リバビリンとＩＦＮの併用療法が行われるようになり（図11）、著効率（ＳＶＲ）があがりました。その著効率をなるべく高くしようというのが私たちの研究テーマであったわけです。いろいろな研究をやってきたなかで、ＩＦＮ治療効果を規定する因子が分かってきました（図12）。１つはウイルス量、量が多いと効果が低い。それからウイルスのタイプ、１ｂ型（セロタイプ１型）は効果が低いです。それからＮＳ５Ａというウイルスの１つの遺伝子の部分ですが、それに変異があるか、ないかということで、また効果が変わってきます。それから肝硬変に近ければ近いほど、効果は低い、それから年齢が高くなればなるほど低い、肥満もあれば低いと言われています。
ＩＦＮ単独投与の効果はどうかといいますと、１型のウイルスに対する治療効果と2型に対する治療効果の比較では、2型のほうが全然効果が高い。１型はスタディによってはウイルス量が500以上の人は全然効かなかったということで、ウイルスが増えれば増えるほど効きにくい。こういう２つの関係があったわけですが、日本は、世界の中でも早期に治療が始まったのですが、新しい抗ウイルス製剤のリバビリンやペグＩＦＮの導入がどんどん遅れてしまいまして、今ではもう世界に5年の遅れをとっているという状態であります。 ＩＦＮの副作用 ただ、ＩＦＮは副作用が強いからやらないという人が結構いらっしゃるのですが、それではそれはどういう副作用かといいますと（図13）、よく見られる副作用としては、インフルエンザにかかったような症状は必ず出てきます。しかしこれは鎮痛解熱剤を飲めば大体抑えられます。それからもう少し重い副作用があります。これは治療を始めて３ヵ月ぐらいすると、図の右側にあるような症状が出てきます。一番困るのはやっぱり鬱状態、それから多いのは脱毛、湿疹です。そういう副作用が出てくると、ＩＦＮあるいはリバビリンを減らしたり中止しなければならない方もいらっしゃいます。ただし、今まで２０００例ぐらいの方がＩＦＮ治療を受けたのですが、後遺症が残ったような方はいないというのが、今の慶應関連病院の現状であります。
重い副作用は、月に１回通院していて、何かおかしいということを我々ドクターにきちんと話してくだされば、早めに見つかって防げるというのが今の現状だと思います。ただし、どうしてもウイルスを消したいという患者さんの希望が強いと、ちょっと我慢してドクターに言わないというようなことがあるんですが、そういう方に限ってこういう副作用があとで出てきてしまうということがあります。あまり我慢せずにお話しするというのが一番のいいスタンスだと思います。 最近高血圧、あるいは糖尿病のある方にやっていると、脳出血が出やすいと言われたのですが、実はこれは高血圧、糖尿病を持っている方のすべての数を調べて、頻度を調べてみたところでは、特別ＩＦＮを打ったから脳出血が増えるというわけではない、ということで決着がついております。 ペグＩＦＮ ペグＩＦＮが昨年12月より使えるようになりました。図14は血液中のＩＦＮの濃度を縦軸にとって、日にちの経過（横軸）で濃度がどの様に変化するかを示しています。今までは１週間に３回打つＩＦＮでしたので、そうすると、１回打つごとに、血中濃度が増えるんですけれども、打たないところではＩＦＮの濃度が下がってしまいます。図のように山と谷が３つ出来ます。こういう欠点を埋めるために、ポリエチレン・グリコールをＩＦＮにくっつけて、吸収を遅らせる、あるいは体の中に分布するのをちょっと変えるという、そういうことによって血中濃度を保てるような製剤が出てきました（図で山は１つです：「ＰＥＧＡＳＹＳ」）。
一方、ペグＩＦＮとリバビリンの併用療法が、おそらく12月に出来るようになると思いますが、これをすると、ウイルス型が１型の方でも50％近くウイルスが消えていくというのが今の欧米の成績でありますので、おそらく日本でもそれが始まって１年間投与すると、今まで効かなかった方もだいぶ効いてくるということが期待できます。 ＩＦＮの長期投与 もう１つ、日本の特徴は、ＩＦＮ単独でしたら長期投与ができるということであります。図15は長期投与をした人の血小板数の変化を示しています。６ヵ月間投与をした人27例、６ヵ月から２年間投与した人20例、それから２年以上投与した人20例のデータです。６ヵ月だけ投与した人は、だんだんだんだん治療後血小板が下がってきています。これは大体10年ぐらいの間を見ているスタディですけれども、２年以上投与した人では血小板がほとんど下がってこない。
それからもう１つ重要なことは、図16で示していますが、前記の例で始めてから10年（120ヵ月）経っていますけれども、２年以上投与した人の中からは１人もがんができてきていません。６ヵ月間しか投与しなかった人からはやはりがんがでてきている。これらは、すべてウイルスを消せなかった方です。６ヵ月投与してもウイルスが消えなかった、６ヵ月から２年やっても消えなかった、２年以上やっても消えなかった、という人たちの比較ですので、ウイルスが体の中にいても、ＩＦＮを長期に打っていれば、発がんが減らせるだろうということがこれで大体分かってきたわけです。
肝硬変 肝硬変になると（図17）、手掌紅斑といって、小指のもと、掌が赤くなる、これが始めの兆候で、お酒を飲む方は結構これが強いのですが、そういう症状が出てきた後、「お父さん、最近お腹が出てきたね」と言っていると、実はお腹に水がたまっていたとか、あるいは内視鏡をやると、食道の中に血管が浮き出てきている。こういう血管は食べ物が通過するたびにこすれて、血管がだんだん薄くなってきて、あるとき破れてしまって大吐血を起こす、そういうこともあります。
それからもう１つ忘れてならないのは、肝臓が硬くなると門脈圧亢進が起こってきます。そうすると、この門脈から入ってくる血液が肝臓を抜けて心臓に戻っていくわけですが、肝臓の中をなかなか通り抜けない。そのためにホースの先端が縛られたような形になってしまって、門脈の下のほうに圧力がかかるわけです。そうすると、先ほど言ったように、食道に抜けていく血管が膨れてくるのが１つ、それからもう１つは、ずーっと下のほうにくると痔が出てきます。これも１つの兆候であります。
ただし、この血小板数と肝臓の線維化の程度を調べてみました（図19）が、Ｆ１の方30人、Ｆ２の方30人、Ｆ３の方30人、Ｆ４の方30人で比べてみますと、上の線が最大値、下の線が最小値で、Ｆ１からＦ４までほとんどみんな重なっているんです。ですから、例えば血小板数が15万と言われても、Ｆ１の人もいるし、Ｆ２の人もいるし、Ｆ３の人もいるし、Ｆ４の人もいる。血小板数が10万と言われても、Ｆ１の人も10万の場合があるんです。ですから、肝生検をやってみないと、今肝臓がどのぐらいの状態かというのは分かってこない。それから血小板数が25万あるから大丈夫と思っていても、実は肝硬変になっているかもしれません。
ですから、昔は25万ぐらいあって、それがだんだん減ってきて、10万を切りましたよとなると、そういう人は10万を切った段階で、ちょっと肝硬変になったかなあというふうに考えていただく。１人の人がだんだん減ってきて、10万を切ったらという、そういう形で考えていただければいいと思います。 肝がん 今までの話を総合すると、Ｃ型肝炎ウイルスに感染すると、こういう経過（ＨＣＶ感染の自然史：図20）で最終的に肝がんが発生してきます。この発がんをなくすべく、途中の時点でＩＦＮ治療をすると進展を止めることができます。そういう人はそれでよろしいのですが、ウイルスを消せなかった、あるいはウイルス感染に気づかなかったので、既にここまで進んでしまったという人はどうするかという話になるわけです。
肝硬変になってから、どのぐらいで肝不全兆候が出てくるかということですが、大体5年経つと15％ぐらいの人が肝不全にだんだんなっていく。それから、肝硬変と診断されてから、肝がんができてくるまでの年数ですが、「あなたは肝硬変ですよ」と言われてから5年ぐらいたつと、約5％から7％ぐらいの人に肝がんができてくるというデータが出ています。これはただ統計ですから、自分が5年経つと5％の確率で必ず肝がんになるというわけではありません。
ＩＦＮ治療による肝発がん率の抑制 図8に示したように、ＩＦＮ治療をすると、肝発がん率が下がるということは、実は目に見えないがんがあるのですが、ＩＦＮ治療をすることによって、その目に見えなかったがんが治療しないとだんだん大きくなってしまうところを治療することによって消えてしまうか、あるいは小さいまま残っていてくれる。こういうことによって、もしかしたらがんが抑制されているのではないかというふうにも考えられるわけです。 慢性ウイルス性肝疾患のフォローアップ 肝がんの発生をどうやって見つけるかといいますと、ＡＦＰやＰＩＶＫＡ-Ⅱ、Ｌ３分画で見ているわけですが、どれも高い人もいますが、どれか１つだけ高い人もいるので、やはり３つ調べていかなければいけないということです。それから３つとも高い人はそれだけ悪性度が高いというふうに考えなければいけません。こうやってウイルスがいる人、それから肝硬変になった人、こういう人は発がんの高リスク、高危険群ですので、３ヵ月に１回ぐらい画像検査をして、変な結節ができていないかを調べる。それから血液検査で、ＡＦＰ、ＰＩＶＫＡ―Ⅱ、Ｌ３分画を調べる。そういうことをして見つけていくわけです。 肝がんの治療 肝がんの治療法には大きく分けて、手術、局所療法、経カテーテル治療があります。私が医者になったころには、肝がんはほとんど手術していました。例えば胃がんや大腸がんは、がんを取り除けば、それで済んでしまいます。再発しないわけです。ところが、Ｃ型肝炎でできた肝がんは、手術をして、がんのところを取り除きます。ところが、がんを取り除いた残った肝臓にはウイルスがいますから、そのウイルスがいる肝臓からは年率5％の確率でまたがんができてくるわけです。いわゆる多中心性の発生をするわけで、手術をした方の多くの方は、2年ぐらいするとまたがんができてきて、「また手術しましょう」と言って、当初は2、3回手術をした方もいます。ただ、2、3回やっても、またできてくるということで、ついに切るところがなくなってしまって、という方がいるわけです。そういうことで、なるべく肝臓を切らないで治療をしていかなければいけないということが分かってきたわけです。 肝がん治療に関する最近の傾向 そういう理由で、日本では局所治療がだんだん進んできました。肝がんが大きくなってしまったり、いろいろなところに出てきてしまったりすると手術しても取りきれません。こういう場合には、カテーテルを入れて、肝臓の動脈から腫瘍に行っている血管を兵糧攻めにしてまって、がんに行く栄養とか酸素を無くしてしまうことによって、がんをつぶすという形になります。ですからこの経カテーテル治療は、進行した肝がんにやる場合が多いです。 ＰＥＩＴとＲＦＡ 昔は局所療法というとＰＥＩＴ（エタノール注入療法）をやっていました。例えば、がんというのは１つの結節、被膜で覆われているところの外側に、小さな結節がある場合があります（図22）。そうすると、こういうところに針を刺してエタノールを入れていくと、図のように被膜の中には全部入っていくんです。ところが被膜の外の小さい結節には入っていかないということで残ってしまい、しばらくするとまたこの結節からがんが出てきてしまうということが多く見つかってきたわけです。そのために、なるべく広い範囲でエタノールを入れるわけですけれども、それでも再発してしまうということで、最近ではラジオ波でその周辺全体を焼いてしまうというラジオ波焼灼療法がＰＥＩＴよりも成績がよく、小さながんを治療できるようになってきました。
ラジオ波焼灼療法 現在この4月から、RITA社とRADIONICS社のラジオ波が保険適用になりました。RITA社のものは針の先から傘のように、もう１回針が出て、その針を中心に3センチぐらい焼けるタイプの展開型の針です。RADIONICS社のものは１本針ですけれども、この先端の3センチぐらいのところが球形に焼けます。おそらく全国でより普及しているのは、１本針のタイプであると思います。図23のような形で針の先端が焼けるわけですが、通常3センチ以内、3個以内を基準として治療をします。ただし、大きな脈管、あるいは胆道系、胆道の傍、そういうところでは水が流れている場所ですから、温度が下がってしまう。そのために、そういう脈管、胆道の傍では少し治療効果が落ちてしまうという欠点があります。
実際にはこういうふうに（図24）、股にアースを張り付けて、腹部の外側から針を超音波で見ながら進めていって、がんの部位を焼きます。なるべく外側を大きく焼こうということで焼いた後、５ヵ月ぐらいすると、もうそこのところは瘢痕になって、焼いたところは小さくなってきます。
１年ぐらい前のですが、60人ぐらいの方の成績をまとめますと、高齢な方は手術とか、侵襲の高いことをやれないので、この治療は高齢の方に多いのですが、4センチぐらいのものもやりましたけれども、腫瘍径による差で見てみると、2センチを超えないものは再発が全くありませんが、2センチを超えるものは再発が増えてきます。ですから、がんの大きさの大きいものに対しては工夫が必要だということです。 経カテーテル治療 図25はアンギオＣＴといいまして、カテーテルで肝臓の中に造影剤を入れながらＣＴを撮っています。肝動脈から造影剤を入れてＣＴを撮ると、がんのところには造影剤がいっぱいたまって白く見えてきます。ところが今度、カテーテルを門脈のほうから造影剤を入れて見てみると、腫瘍にはこのように造影剤が入ってきません。本当の肝がんは、このように血液が肝動脈からしか入ってきていないのです。ですから、肝動脈からの血液を止めてあげれば、腫瘍だけを無くせるという発想のもとに、こういうところに綿みたいな詰め物をするというのがカテーテル治療です。
１つ重要なのは、65歳以上と65歳未満で、カテーテル治療をした方の再発率に差はなく問題は無いのですが、年齢が高くなると治療後、副作用のようにＡＬＴが高くなってしまいます。このように年齢が高くなると、少し肝臓も傷つきやすくなっていますので、同じ治療をしても術後の反応が違うということを注意しながら、やさしい治療をしなければいけないということがあります。 凍結融解壊死療法 慶應病院では全国で唯一、この治療（Cryoablation）をやっています。こういう機械で（図26）、左下図にありますように、針を水の中に浸けて治療をすると、針の周りに氷がついていますけれども、この針の周りに凍結、融解、凍結、融解と２回やることによって、組織が死ぬという原理で腫瘍を死滅させます。このように、凍傷になって、壊死して、脱落するわけです。ただし、このためには、右下図のように人の身長よりも高いボンベが２本と低いボンベが２本、ものすごい量のアルゴンガスなどが必要なわけです。こういうガスの管理について消防署がなかなか認めてくれず、やっと東京消防庁が認めてくれて慶應病院に入れることが出来て、こういう治療もできるようになっています。
持続的肝動注（５ＦＵ＋ＩＦＮ） いろいろ治療をやってきて、治療しきれない場合に、昔はほとんど治療がもうできないということであきらめていたのですが、大阪大学の外科で２週間ＩＦＮを打ちながら５ＦＵという抗がん剤を持続動注するという治療が行われています。カテーテルとリザーバーという機械を入れて、そこから2週間点滴を持続動注して、2週間休んでまた2週間持続動注を繰り返す、というかなり大変な治療なんですけれども、それをやると50％ぐらいの人でがんが消えてきたという報告があります。現在全国数カ所でこの治療を進めているところですが、どうも抗がん剤＋ＩＦＮの投与をしますと、がんの出てくる肝臓自体の環境が変わってきて、がんが進行しなくなるのではないかということが言われ始めています。 肝がん治療の基本的な考え方
肝がん治療の基本的な考え方は、いかにがんのある部分を無くすかということです。無くすのには、手術でも、ラジオ波でも、エタノールでも、凍結治療で無くしてもいいんですが、その無くす範囲が腫瘍の大きさを十分超えて、マージンが取れて無くせるかどうか、これが一番の問題です。 肝移植
外国では、肝がんに関しては、今はほとんど手術しないで、移植という方法で治しています。日本では、今年の4月1日から、肝硬変あるいは肝がんにも肝移植が保険適用になりました。我々の施設でも肝移植をしていますが、生体肝移植に至らない理由としては、感染症、心肺障害、脳障害に加えて、60歳以下という条件がありまして、肝がんの場合、かなりこの辺が問題になってきます。
Ｃ型慢性肝炎というのは、だんだん肝硬変になって、がんができてしまうという残念な病気ですが、まず慢性肝炎の方は肝硬変に進まないようにウイルスを排除しましょう。もしウイルスが排除できない場合は、肝臓の障害がなるべく進行しないように、いろいろな手を打って遅らせる。あるいは肝発がんを予防するというふうに考えた場合には、ＩＦＮの長期投与もいいのではないか。それで肝臓がもし悪くなってしまって、肝がんができてきた方は、その治療法は１つの方法に限らずに、一番そのがんに合ったいい方法で治療して切り抜ける。そしてその後、発がんの２次予防のためにＩＦＮをまたやっていく、そういうスタンスで治療を考えていくのが現状であります。 |
終わりに